7. Підтвердження діагнозу та лікування

Якщо у лікаря з’явиться підозра на меланому, Вас направлять далі на прийом до онколога, який хірургічним шляхом видалить її. Видалений шматочок тканини відправлять в лабораторію на аналіз (гістологічне дослідження). Там визначать, чи є зміни злоякісними чи ні. Якщо підтвердиться, що це меланома, то дуже важливо визначити поширення захворювання або його стадію. Меланома шкіри може бути локальною (місцевою) або поширюватися з лімфою, або кров’ю в інші тканини і органи. Так виникають метастази пухлини. Пухлинні клітини вивільняються з первинного вогнища і розповсюджуються через лімфатичні судини по поверхні шкіри і підшкірного шару (сателіти та транзитні метастази), а також в регіонарні лімфатичні вузли, а потрапляючи в загальний кровообіг – в інші органи.

Хірургічне лікування

Радикальне висічення первинної пухлини в межах здорових тканин є обов’язковим етапом лікування локальної меланоми шкіри. На даний час загальноприйнятими відступами для вже встановленої стадії є:

  • 0,5 см - для меланоми in situ;
  • 1,0 см - при товщині пухлини за Бреслоу ≤2 мм;
  • 2,0 см - при товщині пухлини> 2 мм.

Морфологічне підтвердження діагнозу «меланома» 

Діагноз «меланома шкіри» грунтується на даних огляду, результатах інструментальних досліджень та обов’язково підтверджується гістологічним дослідженням після виконання біопсії пухлини шкіри (повного видалення пухлини з відступом 2 – 3 мм від видимої межі пухлини).

У разі локальної меланоми - важлива максимальна товщина пухлини та глибина її проростання до того чи іншого шару шкіри. Товщина пухлини визначає стадію захворювання. Від стадії захворювання залежить лікування. Товщина локальної меланоми і поширення до певного шару шкіри визначається при першому гістологічному дослідженні.

Гістологічне дослідження первинної пухлини включає в себе:

  • визначення максимальної товщини пухлини в мм за Бреслоу;
  • визначення рівня інвазії за Кларком;
  • вказівку про наявність чи відсутність виразкування первинної пухлини;
  • визначення мітотичного індексу (кількість мітозів на 1 мм²) при товщині пухлини до 1 мм включно;
  • наявність транзитних або сателітних метастазів;
  • нейротропізм;
  • десмоплазія;
  • оцінка країв резекції на наявність клітин пухлини.

Для визначення поширення захворювання по лімфі проводиться ультразвукове дослідження тканин відповідної ділянки і ультразвукове дослідження лімфатичних вузлів. Для визначення прихованих метастазів у лімфатичні вузли виконують біопсію сторожового лімфатичного вузла (використання цієї методики в Україні обмежено у зв’язку з відсутністю необхідного обладнання).

Біопсія сторожового лімфатичного вузла (БСЛУ) - процедура, при якій спеціальна речовина (радіофармпрепарат або спеціальний барвник) вводиться поблизу пухлини. Цей препарат потрапляє в лімфатичні судини, а потім затримується в першому лімфатичному вузлі регіонарного ліфмоколектору (сторожовому лімфатичному вузлі). Хірург видаляє цей вузол, орієнтуючись на накопичення введеного препарату, та направляє до патоморфолога, і він розглядає його під мікроскопом, щоб перевірити наявність пухлинних клітин. При проведенні цієї процедури може бути виявлений метастаз, який видно тільки під мікроскопом при виконанні гістологічного та/або імуногістохімічного дослідження. 

За наявності метастазів у лімфатичних вузлах, що клінічно визначаються (пальпуються або визначаються на УЗД, КТ, тощо), виконують повну регіонарну лімфодисекцію (видалення всіх лімфатичних вузлів ураженої ділянки разом з оточуючою клітковиною).

Гістологічне дослідження метастазів меланоми в регіонарних лімфовузлах:

  •  кількість видалених лімфатичних вузлів;
  • кількість уражених лімфатичних вузлів;
  • характер ураження лімфатичних вузлів:
  • часткове ураження (кількість лімфатичних вузлів);
  • повне ураження (кількість лімфатичних вузлів);
  • проростання капсули (кількість лімфатичних вузлів).
7. Підтвердження діагнозу та лікування
7. Підтвердження діагнозу та лікування

 

7. Підтвердження діагнозу та лікування

Медикаментозна терапія меланоми шкіри 

Для з’ясування, чи поширилося захворювання по крові в інші органи, за призначенням лікаря проводяться такі процедури:

  • аналіз крові;
  • рентгенологічне дослідження легень;
  • ультразвукове дослідження;
  • комп’ютерна томографія / CT /;
  • магнітно-резонансна томографія / MRT /;
  • позитронно-емісійна томографія / PET CT /.

Всі перераховані дослідження допомагають визначити ступінь поширення захворювання для підбору відповідного лікування. На даний час для меланоми 0-ІІС стадій використовується лише хірургічне лікування. 

В ІІІ стадії захворювання, крім хірургічного лікування призначають додаткову (ад’ювантну) терапію: імунотерапію препаратами Кітруда®, або Опдіво® протягом року або за наявності позитивної BRAF мутації – таргетну терапію препаратами Тафінлар® та Мекініст® також протягом 12 місяців. Після хірургічного лікування ІІІ стадії захворювання може бути призначена променева терапія:

  • якщо вражено 4 і більше лімфатичних вузлів;
  • є екстракапсулярні ураження лімфатичних вузлів;
  • розмір ураженого лімфатичного вузла>3см.

При IV стадії меланоми хворих зазвичай лікують медикаментозно: за допомогою таргетної або імунотерапії. 

Які генетичні зміни можуть спостерігатися при меланомі?

Визначення молекулярно-генетичних змін в пухлині є важливим етапом в плануванні лікувальної тактики. Залежно від розташування і типу меланоми можуть бути наступні варіанти генетичних змін в пухлині (мутацій) :

BRAF – найбільш поширений тип мутації при меланомі шкіри, зустрічається приблизно в 50% випадків усіх меланом шкіри. На сьогодні існують препарати, які пригнічують цю мутацію і успішно використовуються для лікування;

NRAS – зустрічається рідше, ніж мутації в гені BRAF, приблизно у 20% пацієнтів. Усі препарати нині проходять клінічні дослідження;

KIT – цей тип мутації зустрічається найчастіше при меланомі слизових оболонок і при меланомі акральної локалізації. Для лікування існують препарати, що впливають на ці зміни;

GNAQ і GNA11 – це дві основні мутації, які характерні тільки для окулярної меланоми.

Визначення мутацій в пухлині доцільно проводити при так званих меланомах високого ризику (починаючи зі стадії IIIA та вище) до початку лікарської терапії, для того, щоб вибрати найбільш оптимальний і ефективний варіант лікування для даного конкретного випадку.

Таргетна терапія при braf позитивній мутації

Що таке BRAF?

BRAF - це ген, що кодує вироблення білка, який є частиною сигнального шляху, відомого як шлях RAS / MAPK, що контролює кілька важливих функцій клітин (ріст і ділення (проліферацію) клітин, процес, за допомогою якого клітини дозрівають для виконання конкретних функцій (диференціювання), руху клітин (міграції) та саморуйнування клітин (апоптоз). Через мутації або зміни в гені BRAF активований білок викликає надмірне перенесення сигналу, що тягне за собою безконтрольний поділ клітин.

BRAF і меланома

Приблизно в половині випадків поширених меланом є мутація в гені BRAF. Мутації бувають різні, їх позначають комбінацією букви і номера, наприклад, V600E, V600K і т.д. Найпоширеніша мутація - V600E. Меланома, при якій є одна або інша мутація, називається BRAF- позитивною меланомою. Визначення наявності BRAF-мутації важливо в разі поширення хвороби або коли операція неможлива, оскільки тоді застосовуються препарати, які спеціально інгібують / гальмують дію мутованого BRAF. Дослідження показали, що застосування цих препаратів істотно покращує тривалість життя пацієнтів.

Визначення мутації BRAF

Мутація BRAF визначається молекулярно-діагностичними методами з шматочка тканини, взятого під час операції. За наявності в пухлині мутації в гені BRAF V600 в першій або подальших лініях рекомендується призначення комбінації інгібітору BRAF (Зелбораф®, Тафінлар®, Брафтові®) з інгібітором MEK (Котеллік®, Мекініст®, Мектові®).

Одночасне призначення інгібітору BRAF і інгібітору МЕК має більшу ефективність в порівнянні з монорежимами цих препаратів, проте при неможливості комбінованої терапії “інгібітор BRAF + інгібітор MEK” можливе проведення монотерапії інгібітором BRAF.

  • Зелбораф®(вемурафеніб) і Котеллік®(кобіметініб)
  • Тафінлар ®(дабрафеніб) і Мекініст®(траметініб)
  • Брафтові®(енкорафеніб) і Мектові®(бініметініб)

 

7. Підтвердження діагнозу та лікування

Імунотерапія при позитивній та негативній braf мутаціях

Імунотерапія фокусується на включенні імунної системи пацієнта з метою руйнування ракових клітин . Принцип імунотерапевтичних препаратів базується, у більшості випадків, на антитілах, які викликають імунну відповідь проти ракових клітин або зміцнення вже існуючої імунної відповіді. Імунна відповідь залежить від безлічі білків, частина з яких прискорюють імунну відповідь, а частина уповільнюють. Принцип полягає в тому, що подолання механізмів захисту пухлин викликає тривалу клінічну реакцію організму з подальшим виробленням імунологічної пам’яті. Препарати вводяться внутрішньовенно кожні два-три тижні.

Лікування інгібіторами контрольних точок імунної відповіді (анти-CTLA4, анти-PD1) призначається незалежно від наявності мутації BRAF V600 (і інших мутацій):

  • Кітруда®( пембролізумаб) (анти-PD1)
  • Опдіво® (ніволумаб)(анти-PD1)
  • Єрвой® (іпілімумаб) (анти-CTLA4)
  • комбінова терапія Єрвой® плюс Опдіво® (анти-CTLA4 плюс анти-PD1)

Хіміотерапія  

При недоступності інгібіторів BRAF, MEK (у вигляді комбінованих режимів і монотерапії) і інгібіторів контрольних точок імунної відповіді, а також у разі доведеного прогресу на тлі їх застосування або за наявності протипоказань до їх використання для лікування дисемінованої меланоми шкіри можуть бути використані стандартні режими хіміотерапії:

  • Дакарбазін 
  • Паклітаксел 
  • Темозоломід 
  • Ломустин

 

7. Підтвердження діагнозу та лікування

Вірусотерапія  

Імлігік (Imlygic), також відомий як (talimogene laherparepvec або T-VEC) - генетично модифікований вірус простого герпесу I типу. Препарат може бути застосований при наявності нерезектабельної меланоми з ураженнями шкіри, підшкірної клітковини і лімфатичних вузлів; під час лікування відзначається зменшення як метастазів, у які безпосередньо вводиться препарат (місцева дія), так і віддалених метастазів (системна дія).

Терапія пухлино-інфільтруючими лімфоцитами
(тil-терапія)

Метод імунної терапії метастазуючої меланоми на основі атаки збагаченими лімфоцитами злоякісної пухлини.

Що таке метастазування в мозок

Метастази в мозку — це вторинні новоутворення в області мозку, які виникають в результаті переміщення пухлинних клітин з первинного вогнища захворювання.

Основні симптоми того, що метастази вразили головний мозок, наступні

  • Головний біль
  • Головокружіння
  • Двоєння в очах
  • Епілептичні судоми
  • Блювота і нудота

Для того, щоб діагностувати метастази, що уразили головний мозок, застосовують МРТ з внутрішньовенним контрастом. Треба відзначити, що чим раніше буде проведена діагностика та виявлено метастази, тим швидше фахівці зможуть призначити індивідуальний план лікування пацієнта, при якому будуть використовуватися максимально щадні терапевтичні процедури. Крім цього, є реальний шанс досягти і певного регресу симптоматики неврологічного типу.

Діагностування метастатичного процесу в мозок 

Магнітно-резонансна томографія. При проведенні МРТ лікар отримує пошарові зображення внутрішніх органів високого рівня якості і точності. Після дослідження за допомогою ПК і різних встановлених програм відбувається обробка інформації та постановка діагнозу фахівцями.

Лікування хворих з метастазами меланоми в
головний мозок залежить від:

  • поширення захворювання і можливості його контролю;
  • розміру метастазів в головному мозку (більше або менше 3 см);
  • кількості метастазів в головному мозку;
  • розташування метастазів у функціонально значимих зонах мозку;
  • наявності або відсутності неврологічних симптомів;
  • симптомів, які погіршують якість життя.

У пацієнтів з вогнищами >3 см, розташованими у функціонально не значимих відділах мозку відкрита хірургічна операція має переваги перед стереотаксичною променевою терапією (ПТ). Після хірургічного лікування додатково можливе проведення сеансу стереотаксичної ПТ на ложе видаленої пухлини, для поліпшення локального контролю. При ураженні функціонально значимих відділів головного мозку та за наявності метастазів розмірами менше 3 см перевага може бути віддана стереотаксичній ПТ

 

7. Підтвердження діагнозу та лікування